青蒿战争：欧美的估计、非洲的成功以及印度的要挟

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文/ 韩璐修改/ 陈晓平

“是不是神药我不知道，关于疟疾患者，特别重症疟疾患者，这药便是用了能好、不必能死的不同，非洲当地最穷的人也能用得起。‘救人一命胜造七级浮屠’，青蒿素应该怎样算？”国内一家矿企的非洲事务担任人于建民，曩昔几年，大都时刻都在刚果（金）作业和日子，像他这样外派的中方人员，在当地最大的要挟是流行症，特别是疟疾。

“国内不太有人得疟疾了，少量也是境外带入的病原，普通人很少重视青蒿素，但关于外派的咱们和家人，青蒿素是生计必备品，简直和空气相同重要。”与于建民感同身受的人，在全球数以亿计。

2015年10月，瑞典卡罗琳医学院宣告，将当年“诺贝尔生理学或医学奖”颁布女药学家屠呦呦，以赞誉以她为代表的我国科学家前驱性地发现青蒿素。4年后，联合国教科文安排又颁布屠呦呦“世界生命科学研讨奖”，以赞誉其挽救了数百万人的生命。

沉寂多年的青蒿素，从头成为国内重视的方针，许多人才知道，世界卫生安排（WHO）引荐的疟疾最佳药物，缘起我国；我国科学家的原创作用，挽救了数以百万计的生命。

至今仍不为人知的是，青蒿素弯曲的商业化进程。

我国这一世界级奉献，从前长时刻“墙内开花墙外香”，这种状况在15年前才初步反转，在悠远的非洲抗疟药商场，我国药企从头赢得一片六合，但是，前有商场体量约束，后有印度药企追击，青蒿素工业正迎来一场新的攻坚战。

新药x-01号

青蒿素的研讨，有一个不普通的初步，是一场数代人的接力。

疟疾是人类最悠长的疾病之一，可追溯到百万年前。这种虫媒流行症，主要由带疟原虫的蚊子吸食或输入带疟原虫者的血液感染引起。

疟疾前期会呈现发烧、咳嗽等症状，跟着病况加剧，会有癫痫、昏倒和逝世，部分重症疟疾展开快速，若不及时救治，患者可在短期内逝世。

有研讨标明，从前简直一半的人口均死于疟疾，至今仍在严重要挟大众健康。据WHO陈述，全球大约40%的人口受疟疾要挟，每年有2亿人感染疟疾，40万人因疟疾逝世，2017年，26.6万5岁以下的儿童因患疟疾失掉生命，疟疾发病会集在全球经济不发达、交通不便的热带和亚热带区域，撒哈拉以南非洲占全球疟疾发病的90%。

人类绵长的抗疟史上，青蒿素不是仅有选项，比它更早的是奎宁，便是从前救过康熙帝一命的“金鸡纳霜”。在运用进程中，奎宁的毒副作用太强而作用一般。

二战期间，中英美法等盟国戎行，在东南亚、非洲等蚊虫暴虐的地带，吃尽疟疾的苦头；上世纪60时代越战期间，我国驻防广西等地的边境部队以及越南军方，也深受其苦。

1967 年 5 月，我国多部门联合举行“疟疾防治药物研讨作业会议”，拟定3年研讨规划，并以军事举动命名代号“523”。

该项目在其时堪比“两弹一星”，调集国内60多家科研安排，超越500名科研人员，进行多组攻关。其间，中医药组分为针灸和中药两个方向，“青蒿”（本文“青蒿”取自中药概念，植物学名为黄花蒿）仅仅中药组数十种方针药物之一。

1969年，在针灸研讨所退出后，屠呦呦带队的中医研讨院中药研讨所顶替参加“523”项目。刚初步，“青蒿”在众方针药物的体现也不出色，“青蒿”提取物对疟疾的抑制率不稳定，最低只要12%。

1971年，屠呦呦翻阅葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的描绘，想到温度或是影响青蒿抗疟作用的要害。

重复实验后，53摄氏度的乙醚冷浸青蒿提取物，抗疟作用到达100%，这一萃取办法能别离提取真实的有用单体成分——青蒿素，这成为青蒿素类药物用于抗疟医治的条件。

之后，科研团队接力，解析了青蒿素的分子结构，展开药物剂型研讨、药理毒性剖析、患者临床实验、提取办法改进等各项作业。

比方，青蒿素及大部分青蒿素衍生物的水溶性差，最早开发的药物是口服片剂，需患者很多服用，用于危重疟疾患者抢救时，不如针剂合适。因而，需改造青蒿素结构，以处理水溶性问题。

上世纪70时代末，北京、上海多家药物研讨安排初步项目攻关，广西的科研团队也参加其间，一来是广西盛产青蒿草，且植物的青蒿素含量高；二来，桂林南药（前身为桂林制药厂）已有化学组成药的出产根底。

桂林南药总裁王文学告知《21CBR》记者，一般水溶性药剂开发难度与本钱更高，可对危重疟疾患者，用于静脉注射的水溶性药剂，会极大进步青蒿素类药物的临床作用。

据王文学介绍，为制作可供临床广泛运用的制品药，他们要将实验室的研讨作用青蒿素，进行结构改造和剂型优化，其时，桂林南药的科研团队，挑选以化学组成的办法，将青蒿素转化为不同的衍生物。

1977年末，由桂林南药科学家刘旭带领的研制小组，共开宣告13种衍生物，重复实验后，编号为804号的衍生物“青蒿琥酯”，其水溶性、稳定性、有用性均很抱负，一同参加研制的有上海医药工业研讨院、军事医学科学院、医科院药物所、上海药物所等。

1987年，青蒿琥酯完结药理实验，依照世界新药研制流程开发，成为我国第1号化学组成药，取得卫生部颁布的x-01号新药证书，这是新我国树立以来首张一类新药证书，注射用青蒿琥酯则取得x-02号新药证书。1988年，青蒿琥酯的制备办法取得国家发明专利。

但是，新药真实走向商场的阶段，我国企业落了劣势，我国在青蒿素的抢先研讨，没能让我国企业在全球抗疟药商场赢得头筹。1967年到1988年的20余年间，几代我国科学家为青蒿素的投入与支付，渐渐衰退在前史的记忆里。

夺回话语权

40多年间，以青蒿素类药物为中心的新一代抗疟药物，已解救数以百万计的生命，直到现在，依旧是全球最有用的疟疾医治药物，成为人类抗击疟疾的最终一道防地。

从2000年起，WHO向全球疟疾高发国家引荐运用青蒿素类复方制剂用于非并发症疟疾医治，全球对青蒿素类药品的需求敏捷添加，惋惜的是，我国的青蒿素制品药仅占全球商场的3%-5%，在全球青蒿质料商场，我国占比超越多半。

换言之，青蒿工业链中，我国未能全面领跑工业链，而青蒿质料与制品出售之间的赢利比，大概在1:20左右。

王文学道出原因地点：“我国商场对青蒿素类抗疟药品需求有限，且其时我国青蒿素类药品出产企业也不知怎么进入世界商场，没有在工业化展开上活跃投入。”

特别是，国内疟疾防控举动得力，一度高发的疟疾，在上世纪80时代发病率敏捷下降，至1988年，全国只要十几万发患者数，青蒿素类抗疟药品的临床价值急速走低。

跨国制药企业则认识到青蒿素类药品的巨大商机，纷繁向我国药企伸出橄榄枝：法国赛诺菲与桂林南药树立协作伙伴关系，托付后者为其出产青蒿琥酯片，在非洲以Arsumax为商品名出售。

这以后，军事医学科学院与其协作伙伴昆药集团（前身为昆明制药厂），则将第一款复方蒿甲醚的专利开发答应及青蒿素类复方药物的世界出售权，转让给诺华制药。

1999年，诺华成为全球第一家推出固定剂量复方蒿甲醚的制药公司，并在多个国家取得专利权，昆药成为其质料药供货商。

知识产权认识单薄，工艺、资金实力缺少，在青蒿素商场化的战场，我国药企丢了先机，沦为烘托，只能赚取微利。

2004年，桂林南药改制，成为复星医药旗下成员企业，初步展示商场生机。我国的疟疾患者较少，在非洲及部分东南亚国家，疟疾依然暴虐，被外资独占的世界抗疟药商场，桂林南药企图从头取得话语权。

因为长时刻为赛诺菲代工，在非洲商场，咱们只知赛诺菲的Arsumax（青蒿琥酯片），不知桂林南药，要翻开这个生疏的商场，并不简单。

抗疟药的商场，主要由“抗艾滋病、结核和疟疾全球基金”为代表的世界药品收买机制运作为主的公立商场，想要进入，药品须经过WHO药品预认证（Prequalification of Medicine，下称PQ认证），对质量和出产工艺要求非常严厉。

对标要求多方面优化产品后，2005年，桂林南药青蒿琥酯片取得WHO药品预认证，完结我国企业的零打破，这也是我国第一个走向世界的、具有自主知识产权和独立品牌的化学制品制剂。

跨过准入的门槛，下一步要完结商场挑选和药品注册。“青蒿素类口服抗疟药商场根本被诺华、赛诺菲等跨国企业独占，复星医药就采纳差异化战略，专心推行针对重症疟疾医治的Artesun(注射用青蒿琥酯)，咱们将重心定在了重症疟疾商场最大的非洲。”苏莉回想道。

苏莉是复星医药集团总裁助理、创德医药有限公司总裁（复星医药拓宽非洲商场的全资子公司），她告知《21CBR》记者，初期进入非洲，第一关便是向进口国药监安排请求药品出售答应证书（Market Authorization, 下称MA），整个非洲有53个国家。

“药品注册要提交53次，依照不同官方语言英、法、葡、阿拉伯语预备材料和规划产品包装，这还仅仅第一步。”苏莉说。

外国药品进入非洲，大致有三种途径：世界安排收买，由“全球基金”、美国USAID、WHO等经过世界药品收买安排收买药品后，免费向非洲国家区域供给药品；政府收买，由各国政府投标收买后供公立医院运用；私立商场经过与进口国医药批发商树立协作，向私立药房、医院、诊所等供货。

世界安排及国家收买的根本条件是，药品要经过WHO的PQ预认证，进入方针进口国的《国家用药根本目录》并在当地取得MA。私立商场只要求药品在进口国取得MA后即可出售。

据苏莉介绍，十多年前，我国药品在非洲的认可度并不高，有国内药企出产仿制药，经过医药公司去打当地商场，并以贱价为特征，且常有假药印着Made in China，当地人留下了我国药贱价、低质的坏形象；桂林南药是进驻的首家我国原研药企，既然是原研药，就必定要让医师了解药品特点。

“咱们有必要在当地做学术推行，并要联合当地专家一同展开临床研讨，用可服气的临床数据，争夺进入世卫安排的引荐用药目录，才能在公立和私立商场争得比例。”苏莉说，向医师做学术训练，让他们承受并乐意开具处方，是青蒿琥酯推行的第二道关卡。

最早要霸占的是肯尼亚，这是东非区域经济较好的国家，私立商场相对老练，又是英语区，在肯尼亚树立了办事处，苏莉组成起了自己的营销部队。

“国家手刺”

建本地化团队，徒增不少本钱与办理难度，对复星医药以及桂林南药来说，是不得不做的投入。

起先，他们期望由当地医药公司代销，测验过发现无法到达预期，量起不来，症结便是学术训练缺乏，代销公司只担任流转，不担任商场教育，他们不了解产品特性，看不清远景，天然不乐意花本钱做一个新品牌。

本钱只能自己承当。

“咱们对产品有决心，安排当地专家来我国工厂观赏、访问，了解我国的展开与药企工艺实力，这要投入很多人力物力。”苏莉坦言，开发肯尼亚商场的前三年，便是不断投入，一个专家可能要交流十次，才乐意停下来听介绍，“医药代表只能介绍产品安全性和作用，但是不可能主导医师的行为，要求他们开处方，整个推行进程非常绵长”。

不断开销、没有报答的焦虑和压力，苏莉到现在都记住，“幸好在第三年，注射用青蒿琥酯进入《国家根本药物目录》，肯尼亚政府也初步收买Artesun。”

在此期间，桂林南药引入了“药物经济学”的概念，便是从疾病医治的全体本钱、功率，并归纳发病率、逝世率所发生的经济影响核算药物本钱。以奎宁为例，奎宁注射剂自身非常廉价，患者却有必要住院进行静脉滴注，那么本钱加总就比静脉推注的青蒿琥酯产品来得高。

团队以此概念游说肯尼亚国家疟疾操控中心，后者同意在小范围内进行测验，发现临床作用非常抱负且本钱大幅下降，所以成功压服卫生部收买。跟着临床运用的铺开，肯尼亚又向全球基金等世界安排寻求收买协助，桂林南药初步翻开了肯尼亚商场。

因为肯尼亚在非洲的经济实力和学术影响力，这次成功的破冰，为苏莉团队赢得了背书，开发周边国家也变得简单起来。

苏莉刚初步访问本地专家，许多人不了解，对她不热心，渐渐状况起变化了，“非洲专家一传闻我的产品是Artesun，会自动告知我，产品很不错，昏倒三天的儿童患者，用了Artesun，很快就恢复了。”

开发团队先后在加纳、科特迪瓦、尼日利亚、坦桑尼亚、乌干达、马拉维和赞比亚等国树立子公司和办事处，出售网络掩盖撒哈拉以南非洲区域30多个国家，具有800名职工。

2010年10月，Artesun作为全球首个注射剂产品，经过PQ认证，2012年，WHO向全球疟疾国家强烈引荐注射用青蒿琥酯作为重症疟疾医治的首选用药，Artesun敞开了快速扩展临床运用的华章，在多个国家成为重症疟疾医治的首选。

2019年3 月，美国疾病操控与防备中心（CDC）在其官网宣告，自4 月起，注射用青蒿琥酯成为美国医治重症疟疾患者的一线用药,桂林南药出产的Artesun成功进入欧美干流医药商场。

复星医药抗疟药品

一同，复星医药也初步树立抗疟药的完好产品线，已掩盖重症疟疾、非并发症疟疾及儿童疟疾防备三大范畴。其间，针对儿童疟疾防备的SPAQ-CO分散片，于2015年上市，2017年当年就向全球供给了近7000万板，约1700万儿童免除了被疟疾感染的危险。

现在，Artesun现已成我国在非洲的手刺，该药已在全球38个国家注册出售，从2013年初步，每年出售都完结双位数添加。

2010年至今，桂林南药共向世界商场供给超越 1.2 亿支注射用青蒿琥酯，协助全球超越2400 多万重症疟疾患者重获健康，其间大部分是 5 岁以下的非洲儿童。苏莉表明，抗疟药商场中，只要占比5%的重症疟疾患者运用注射剂，这个5%，复星医药占的却是100%。

新的攻坚战

不过，就财政而言，抗疟药范畴不是一个高赢利的商场。

“和抗癌药比较，青蒿素类药品出售根本没有经济效益，即使不计国家投入的研制本钱，也只能保持根底本钱掩盖，更多是社会价值。药品姑且如此，我国很多药厂地点的青蒿质料供给以及青蒿素供给的环节，利更薄。”该范畴的一名从业者泄漏说。

提取青蒿素的植物，学名为黄花蒿，在中药典多称为“青蒿” 图片来历：IC

据其介绍，青蒿素工业链大致可分为栽培、提炼和制药三个流程：栽培“青蒿”，提炼出青蒿素，再由制药企业组成蒿甲醚或许青蒿琥酯这类组成物，制成质料药或许制品药（复方蒿甲醚、青蒿琥酯制剂等）对外出售。

其间，栽培的效益就很差，青蒿草对外出价格格大约1100元/公斤，每公斤利差只要300元左右，如计入人工本钱，所获菲薄；青蒿素提取环节，全国参加企业很多，价格已跌到前史低点，出价格格和出产本钱根本打平罢了。

在成药制作与出售环节，国家大力施行“一带一路”建议，我国药企的制剂不断走出去，盯着非洲的我国药企就达300多家，但是，我国医保进出口商会相关数据显现，2017年总出售收入不到10亿美元，桂林南药一家就占1亿多美元，除了少量头部企业，其他各家商场比例都不大。

考虑到非洲欠发达国家的可担负性，国内出口抗疟药品的价格，一向保持在1-2美元/盒（人份）的低位。

大部分我国触及青蒿素的药企，处在质料药出售环节，产品赢利薄，研制和商场出售的投入跟不上，团队建不起来，即使鼓励进入非洲，也保持不了几年，只能打退堂鼓，将商场拱手让给外资药企。

“不计本钱、不计人力投入青蒿素研讨的时代曩昔了，现在药企研制有必要出售带来效益、效益投入研制，构成经济循环才行，在青蒿素工业链上，一旦咱们都不获利，职业展开就会堕入僵局。”该业界人士评论说。

即使在非洲站稳脚跟的桂林南药，也正面对新的竞争对手——人力本钱低、环保压力小且有长时刻仿制药经历的印度药企，他们简直以相同贱价的价格在我国收买青蒿质料，却能以更廉价的制剂价格在非洲出售。

“这种反制，很让我国企业心寒和冤枉。两三年前，业界有人提出在青蒿质料出售应构成联合，防止贱价出售质料，维护国内工业链的良性展开，可栽培端难以办理，履行不久就破局了。”上述从业者无法说道。

印度仿制药进入非洲商场后，Artesun销量暂时未受大的影响，可形势的严峻，已引得各药企、职业协会乃至屠呦呦自己的重视，怎么让咱们构成合力，维护传统优势产品，开掘潜在价值，延伸青蒿素类药品生命周期，进步其经济价值，成为又一场新的攻坚战。

时刻窗口正越来越紧。

依照WHO的相关规定，一个国家或区域至少接连三年承认无本乡疟疾病例时，即可向WHO请求“无疟疾”认证。

现在，全球已有38个国家和区域取得该项认证。我国已在全国范围内展开“零疟疾”承认作业，在曾发现疟疾的24个省份中，已有7个省份成功经过审阅，悉数核对作业将在2020年末完结，一旦承认，即有资历请求“无疟疾”认证。

更多国家正向零本乡疟疾病例跨进。2017年，46国陈述本乡疟疾病例低于1万例，2010年则仅有37国；本乡疟疾病例低于100例的国家数量，从2010年的15国增至2017年的26国，同期，全球疟疾的每千人发病率从72例降至59例。

疟疾发病率下降、无疟疾认证区域不断添加，是全球公共卫生范畴的成功，但也意味着，抗疟药商场在不断萎缩，会确认无疑地走下坡路。

关于复星医药及桂林南药而言，非洲抗疟药的商场才翻开没多久，景象就变得严峻起来，他们正企图扩展在非洲的医药出售时机。

复星医药总裁兼CEO吴以芳告知《21CBR》记者，青蒿素类抗疟药在非洲的特别位置，奠定了公司的商场位置，作为注射用青蒿琥酯的出产与出售方，复星医药、桂林南药在当地被看作“Big pharma（大药厂）”，加上“一带一路”建议的推动，微观环境利好企业，公司正不断推动“商场完善举动”，比方，收买Tridem Pharma，将事务从英语区拓宽到法语区、葡语区，非洲当地部队已扩展至1000人，别的，也在加快北非和中东区域的开辟。

“咱们预备进一步在非洲建造GMP药厂，建立最高规范GSP配送体系，建成之后服务水准会更高，整条工业链的投入，将会扩展咱们在当地的差异化优势。”吴以芳说，非洲疾病谱相对单一，会集在流行症范畴，其结核类药物也在预备当地的药品注册，未来能够同享出售网络。

关于青蒿素类药物新适应症的开发，已成很多企业押注的新方向。“咱们都在测验开发青蒿素类药物新的适应症，前不久一次会议上，我也和屠呦呦团队进行交流，讨论新适应症的联合开发与研讨。”王文学告知《21CBR》记者。

好消息是，屠呦呦团队已发现，青蒿素的一种衍生物“双氢青蒿素”，对医治具有高变异性的红斑狼疮作用共同，其团队地点的我国中医科学院中药研讨所提交的“双氢青蒿素片剂医治体系性红斑狼疮、盘状体系性红斑狼疮的适应症临床实验”请求，也已获批。

昆药集团作为担任单位，已展开临床实验，如一切顺畅，新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。

“我国医药学是一个巨大宝库，应当尽力开掘，加以进步。”屠呦呦4年前在诺奖颁奖典礼上如是说。10月26日，《关于进中医药传承立异展开的定见》开篇这样写道，“中医药学是中华民族的巨大发明，是我国古代科学的珍宝，也是翻开中华文明宝库的钥匙……”

关于青蒿素的开掘与研讨，远未完毕。

（于建民为化名）

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